内蒙古中医院肾病科从1994年开始开展了B超引导下的肾穿病理活检术,至今已完成3280多例肾穿刺,其中确诊为IgA肾病的690例。20年来积累的大量临床与病理资料,为临床科研奠定了扎实的基础。
一、IgA肾病小鼠模型的成功建立
IgA肾病传统的造模方法都很不理想,后来张铎工作室用哈尔滨医科大学病理中心主任金哓明教授创建的分子生物学方法《金黄色葡萄球菌细胞膜20肽抗原决定族诱导的IgA肾病模型》的造模方法,一举成功,与人类IgA肾病发病机理及发病特点非常接近。本模型血尿蛋白尿等临床表现及组织病理很接近于人类IgAN,该模型的建立为IgAⅠ号、IgAⅡ号治疗IgA肾病的动物实验奠定了基础。
二、张铎工作室开展的科研课题的研究
(1)IgA-I号对IgA肾病小鼠肾及肝脾肺的组织病理影响的观察
通过研究发现:IgA-I号方具有抗菌消炎,抑制免疫,降低血清免疫球蛋白,降低血液黏稠度,改善肾脏微循环,减轻肾损伤,减少尿蛋白和尿红细胞排泄的作用。IgA-I号能够明显减轻IgAN小鼠的肾脏病理损害,并能降低尿蛋白和尿潜血,即对IgAN小鼠有确切疗效,值得进一步研究。机理:IgA-I号可能通过减少尿IL- 6和TGF-B1含量;减少肾组织中IL- 6及TGF-B1表达,即通过调节IgA肾病小鼠尿液及肾组织中细胞因子而降低尿蛋白和尿潜血并改善了实验性IgAN小鼠的病理损害。
(2)IgA-I号对IgA 肾病小鼠细胞因子及尿蛋白尿隐血的影响。
西医认为上呼吸道感染时抗原递呈细胞或抗原特异性淋巴细胞引起骨髓中B淋巴细胞和浆细胞产生高水平的IgA-I,导致IgA肾病,而细胞因子在淋巴细胞的增殖和分化中起重要作用,IL-4作为重要的抗炎因子,可下调促炎细胞因子IL-6,TNF;后二者可刺激肾小球系膜增加IgA结合位点,提示IL-4能减轻炎症反应和系膜增殖。IL-10具有免疫抑制特性,其血清水平升高可单独或协同呈剂量依赖性地抑制IgA患儿炎症细胞因子的释放。IgA-I号具有升高血清抗炎因子IL-4和IL-10及降低尿促炎细胞因子IL-6 和TGF- B1的作用。IgA-I号可能通过调节血清和尿中细胞因子的水平及减轻IgA等的表达,从而在减少尿蛋白和尿隐血,抑制系膜增殖和延缓肾脏纤维化方面发挥一定作用。
(3)宏观与微观相结合辨证论治IgA肾病临床与病理研究。
该课题为高难度项目,工作量很大,要有大批量的临床观察,对于一家传统的中蒙医院来说,能够开展3000余例肾穿活检术,临床观察完成了562例IgA肾病实属不易。现已全部完成预期的科研任务。
工作室观察了IgA肾病562例,因呼吸道感染诱发者512例,占91.1%,局灶增生型和局灶增生硬化型476例,占84.6%。反复肉眼血尿和单纯镜下血尿,病程较长者,病理表现多为局灶增生硬化型。
纵观IgAN发生发展的全过程,肾气肾阴两虚和风热毒邪伤肾这两个因素是贯彻始终的,也是IgAN最主要的两个病因病机和基本辨证类型。糖皮质激素和环磷酰胺治疗肾病综合征已有几十年历史,我们用激素治疗表现为肾病综合征和中-大量蛋白尿的IgAN和病理表现系膜增生明显者,及其它类型伴有较多的新月体性IgAN,膜性IgAN和膜增生性IgAN患者也取得了良好疗效。但是,由于激素抑制人体自身的肾上腺皮质功能,导致很多不良反应,尤其是撤减激素过程中病情出现反跳是非常棘手的难题。环磷酰胺可以抑制免疫反应,提高疗效。但是,容易导致血白细胞减少和免疫功能降低,反复感染,病情复发及肝功能损害。根据临床观察,这些症候属于中医肾气肾阴两虚症。我们选用滋补肾阴的山茱萸,温补阳气的淫羊藿为君药,阴阳双补的肉苁蓉为臣药,专入肾经的五味子为佐药等组成IgA-Ⅱ号方,经临床观察取得了良好疗效。
工作室通过研究发现IgA-Ⅱ号能够明显减轻激素对肾上腺皮质激素的抑制作用,同时可减轻环磷酰胺的副作用,减少患者外感和复发的次数。IgAN临床与病理均表现为多样化,故治疗既要有相对稳定,针对病因病机,便于临床操作的基本的辨证分型的治疗方案,又必须体现个体化治疗特点。故中医的宏观与西医微观辨证相结合治疗IgAN,更具有针对性,从而提高疗效。IgA肾病是一组慢性肾脏病,本组病例观察一年的疗效较好,但是远期疗效如何,有待今后长期追踪观察。
工作室科研水平达到了国内先进水平,为今后进一步开展新药开发研究奠定了良好基础。